Le syndrome de MicroAngiopathie Thrombotique, une grave rareté (ou l’inverse)

Avant d’attaquer :

  • Je vous invite, si ce n’est déjà fait, à vous intéresser à ce cas clinique introductif. J’en apporte les réponses (dans le désordre) au fil de ce billet.
  • N’est abordée ici que la MAT de l’adulte, je n’aborderai pas les spécificités pédiatriques.
  • Si vous avez peu de temps, vous pouvez aller directement aux paragraphes « En pratique » mis en évidence dans le texte.

 

Pour commencer, la MAT, c’est quoi ?

Le syndrome de microangiopathie thrombotique (MAT) est comme son nom l’indique un syndrome… c’est à dire un ensemble de signes et symptômes clinico-biologiques formant un tableau unique, mais qui peut être l’aboutissement de plusieurs étiologies.

En pratique, le syndrome de MAT est une activation de l’agrégation plaquettaire au niveau microvasculaire, et s’appuie sur une triade (on aime bien les triades en médecine) :

  1. Une anémie hémolytique mécanique :
    • Anémie normochrome, normocytaire, régénérative
    • Hémolyse intra-vasculaire (LDH élevés, haptoglobine effondrée, ictère à bilirubine libre, hémoglobinurie)
    • Mécanique : schizocytes au frottis
  2. Une thrombopénie de consommation (périphérique)
  3. Une ou des ischémie(s) d’organe(s).

Le tableau de MAT est assez caractéristique et il existe peu de diagnostics différentiels. Parmi ceux-ci on peut compter la carence profonde en vitamine B12 (mais le VGM est très élevé), le sepsis (mais ce tableau vient alors en plus des signes habituels de sepsis), les maladies dysimmunitaires (connectivites avec cytopénies auto-immunes, cryoglobulinémies) avec leur cortège de signes, et enfin les cancers (métastases médullaires, hémopathies agressives, hémoglobinurie paroxystique nocturne) se présentent souvent avec une histoire équivoque et un syndrome tumoral.

1/ Quel(s) diagnostic(s) potentiellement grave(s) évoquez-vous ?

Le tableau clinique associe des signes : hématologiques (syndrome anémique, purpura, hématurie macroscopique), neurologiques (céphalée, hyperréflexie), hépatiques (subictère, hématurie) et, plus tard, cardiologiques (palpitations).

Le tableau biologique associe une anémie normochrome, normocytaire, associée à une thrombocytopénie profonde. Le bilan hépatique avec une augmentation isolée des ASAT et l’ictère à bilirubine libre fait évoquer une hémolyse. Il existe une insuffisance rénale modérée (a priori aiguë chez cette patiente sans antécédent).

Peu de diagnostics associent de telles anomalies : le syndrome de microangiopathie thrombotique (MAT) doit être évoqué en premier de part sa gravité.

4/ Quel(s) examen(s) simple(s) supplémentaire(s) pouviez-vous réaliser au cabinet pour vous orienter ?

Tout d’abord une bandelette urinaire, qui afficherait certainement SANG-FORT sans nitrites ni leucocytes. La protéinurie peut être faible ou absente. La discordance BU/ECBU signera l’hémoglobinurie, qui permettra de retenir de diagnostic d’hémolyse en l’absence d’haptoglobine.

Pour les cabinets équipés, un ECG est pertinent ici. La présence de troubles du rythme ou de la repolarisation, même minimes (extrasystoles, ondes T négatives ou rabotage des ondes R) est un signe pronostique très péjoratif, et devra faire accélérer la prise en charge.

3/ Au moment où le biologiste vous téléphone pour vous communiquer les résultats, souhaitez-vous aborder un sujet particulier avec lui ?

On lui demandera s’il a contrôlé l’hémogramme par un frottis sur lame avec lecture humaine. Il s’agit bien évidemment de recherche des agrégats plaquettaires, cause fréquente et non pathologique de thrombocytopénie. Le cas échéant, la numération plaquettaire devra être contrôlée sur tube citraté.

Mais le plus important est la recherche de schizocytes, qui signent l’origine mécanique de l’hémolyse. Cette recherche est difficile et devra quoi qu’il en soit être répétée si elle est négative.

On aurait pu ajouter ici une question 3bis qui aurait été « Quels autres examens biologiques auraient pu être prescrits d’emblée ? » :

D’autres examens biologiques sont intéressants à ce stade : le compte des réticulocytes (on s’attend à ce qu’ils soient élevés, orientant vers une origine périphérique des cytopénies), le dosage de l’haptoglobine (effondrée, elle signera l’hémolyse), et des LDH (élevés avec l’hémolyse, ils sont par ailleurs un élément intéressant du suivi). Dans le cadre de la suspicion de MAT, la troponine permet de déceler le facteur de gravité qu’est l’atteinte cardiaque (sa positivité fera accélérer et intensifier la prise en charge).

La sérologie VIH a toute sa place ici (en plus de son caractère systématique) car cette infection est un facteur de risque de MAT (PTT et SHUa). La sérologie VHC et l’électrophorèse des protides sanguins apporteront des arguments pour le diagnostic différentiel de cryoglobulinémie. Dans le contexte d’ictère, la sérologie pour le virus B est également pertinente.

Les étiologies des MAT peuvent être classées en 3 grandes entités accompagnées d’un fourre-tout :

  1. Le Purpura Thrombotique Thrombocytopénique (PTT)
    • Déficit en ADAMTS13, un nom barbare pour une enzyme qui clive le facteur von Willebrand (vous vous souvenez, le « velcro » qui agrège les plaquettes ?), le plus souvent acquis et auto-immun.
    • Marqué par une thrombopénie profonde (avec le purpura en rapport), une fréquence des atteintes neurologique et cardiaque, et le caractère modéré de l’atteinte rénale.
  2. Le Syndrome Hémolytique et Urémique typique (SHU)
    • Diarrhée + : toxi-infection à STEC (ShigaToxin-producing Escherichia coli, dont le fameux sérotype O157H7). La shigatoxine va déclencher le syndrome de MAT au niveau microvasculaire.
    • Pédiatrique dans la grande majorité des cas.
    • Bouffées épidémiques (TIACs)
  3. Le Syndrome Hémolytique et Urémique atypique (SHUa)
    • Pas de diarrhée
    • Altération constitutive ou acquise du complément (hyperactivation de C3)
    • Marqué par une atteinte rénale sévère au premier plan, peu d’atteintes neurologique ou cardiaque
  4. Le SHU secondaire, vaste fourre-tout :
    • HyperTension Artérielle maligne
    • HELLP-syndrome et toxémie gravidique
    • d’origine médicamenteuse (ciclosporine +++)
    • secondaire à un cancer métastatique
    • secondaire du greffé
    • secondaire à une maladie dysimmunitaire
    • secondaire à une infection

Dans tous les cas, l’hypertension artérielle, même modérée, entretient le syndrome de MAT par le biais du stress mécanique au niveau endothélial.

2/ Dans cette hypothèse, que pensez-vous de la tension artérielle ?

Dans l’hypothèse d’une MAT, la tension artérielle est trop élevée. En effet le stress mécanique induit par des niveaux, mêmes faibles, d’hypertension artérielle entretient les lésions endothéliales et le cercle vicieux de la microangiopathie.

On s’attachera, après avoir recueilli plus d’arguments pour la MAT, de maintenir une tension artérielle en deçà de 130 de systolique et 80 de diastolique.

La MAT, c’est grave ?

Oui.

Euh, tu ne veux pas développer s’il-te-plaît ?

Comme vous l’avez compris le mécanisme de la MAT c’est d’ischémier les microvaisseaux de différents organes, en plus de dépléter le pool de plaquettes (et donc de favoriser les saignements). Le pronostic est alors engagé en fonction de ces atteintes :

  • Neurologique : soit par l’intermédiaire d’un PRES, soit via des saignements intra-crâniens. Ça peut aller jusqu’à l’engagement cérébral et le décès.
  • Cardiaque : principalement via des ischémies myocardiques très distales mais non moins étendues (la coronarographie est blanche) et au cortège de troubles du rythme qui s’y associe. Dans le PTT notamment, le risque de mort-subite est très présent.
  • Rénale : va jusqu’à l’insuffisance rénale terminale
  • Digestive, pancréatique (avec d’authentiques pancréatites aiguës et leurs complications)
  • Hépatique : rare, surtout au cours du HELLP syndrome.

D’accord. Et donc, que peut-on faire pour éviter de laisser nos patients mourir ?

Le traitement de la MAT est, comme souvent, à la fois symptomatique et étiologique (on est bien avancés, tiens). Pour éviter le blabla vous pouvez sauter directement au paragraphe « en pratique ».

On voit ici l’intérêt de la classification exposée plus haut : chaque entité ayant une physiopathologie différente, en identifiant le type de MAT on guide le traitement :

  • PTT : échanges plasmatiques (enlever l’anticorps anti-ADAMTS13 et remettre de l’ADAMTS13 fonctionnelle), immunosuppresseurs (corticoïdes, rituximab…) voire splénectomie (sauvetage).
  • SHU typique Diarrhée + : comme toute toxi-infection, on attend que ça passe. Et on ne donne pas d’antibiotiques pour éviter de relarguer les toxines.
  • SHU atypique : échanges plasmatiques (apporter du complément normal), mais l’efficacité est moins spectaculaire que dans le PTT, anticorps anti-C5 (fraction terminale du complément) = eculizumab, le médicament le plus cher du monde.
  • SHU secondaire : traiter la cause : maladie dysimmunitaire, infection, cancer, délivrance en cas de grossesse…

Vous comprendrez aisément qu’avant de faire la part des choses entre ces différentes entités, il va falloir du temps (plusieurs jours voire semaines d’analyses biologiques). Vous noterez d’ailleurs qu’en tant que maladie rare, les MAT ont leur réseau de centres de compétences coordonnés par un centre national de référence. Ce qui permet d’optimiser la prise en charge diagnostique et thérapeutique de ces malades.

En pratique, avant de débuter le traitement (et notamment les échanges plasmatiques), il est important de prélever un « bilan de MAT » (d’après le CNR des MAT) :

  • Diagnostic positif : NFS, plaquettes, réticulocytes, frottis (à la main) pour les schizocytes, haptoglobine, LDH, bilan hépatique complet avec bilirubine totale et conjuguée
  • Diagnostic des complications : ionogramme sanguin (avec Na+ K+ Cl- réserve alcaline) et urinaire (avec protéinurie), urée, créatinine, lipase, troponine, CPK, lactates artériels. ECG.
  • Diagnostic différentiel : TP, TCA, fibrinogène (CIVD), test de Coombs direct, anticorps anti nucléaires, anti-DNA natifs, antiβ2GP1, anti-cardiolipides, électrophorèse des protides (maladies auto-immunes), voire cryoglobulinémie. Dosage vitamine B12 (si VGM élevé). Hémocultures, ECBU.
  • Diagnostic étiologique : activité fonctionnelle ADAMTS13 et anticorps (1 tube sec et 1 tube EDTA), complément (C3, C4, CH50), si diarrhée coproculture avec recherche d’Escherichia coli toxinogène. Prévoir des tubes supplémentaires pour éventuelle analyse complémentaires (3 tubes EDTA à conserver à température ambiante). Sérologie VIH.
  • Préthérapeutique : groupe ABO, Rhesus, RAI.

 

Or, la MAT est une maladie qui va vite, on ne va pas attente de savoir à quel type de MAT on a affaire, et on va traiter en urgence, et à l’aveugle (après avoir prélevé le bilan), avec :

  • des échanges plasmatiques (1,5 fois la masse sanguine tous les jours, avec 100% de plasma) après avoir prélevé le bilan (même la nuit : on enverra les échantillons le lendemain).
  • une corticothérapie systémique (1 mg/kg/jour) si un PTT est suspecté (en particulier si créatinine < 200µmol/L et plaquettes < 30 G/L).
  • un traitement symptomatique : maintien de la TA < 130/80 mmHg, réanimation des défaillances d’organe, surveillance continue… : cela implique une admission en réanimation (ou a minima dans des soins intensifs qui ont l’habitude)
  • Du fait du rôle central de l’agrégation plaquettaire dans l’ischémie, la transfusion plaquettaire est formellement contre-indiquée, au risque d’aggraver très rapidement les atteintes ischémiques (pouvant aller jusqu’au décès) : en pratique, les interventions chirurgicales (splénectomie…) au cours d’une MAT sont réalisées le plus souvent sans transfusion plaquettaire (oui, même à 2000 plaquettes /mm3).

Le suivi va être rapproché : en cas de retard ou d’absence d’amélioration, un traitement de deuxième ligne va devoir être mis en place, parfois en urgence (ex. pour le PTT : bolus corticoïdes, rituximab, vincristine, splénectomie ; ex. pour le SHUa : eculizumab).

En pratique, vous n’êtes pas un référent MAT, alors quand vous identifiez un syndrome de MAT :

  • Il faut agir vite : en urgence.
  • Il faut surveiller le patient : le médicaliser et le scoper (donc SAMU).
  • Il faut l’admettre dans une structure qui est capable de prélever le bilan, de faire des échanges plasmatiques et des traitements de deuxième ligne en urgence, quel que soit le jour de la semaine (ça veut dire aussi pouvoir faire de la chimiothérapie le week-end), donc en gros en réanimation ou a minima soins intensifs, en CHU.
  • Et surtout (j’insiste) il ne faut pas transfuser de plaquettes.

5/ Que répondez-vous à votre patiente ?

Nous sommes ici en présence d’un probable syndrome de MAT, qui n’est certes pas encore confirmé.

Cependant dans cette hypothèse plusieurs signes de gravité doivent retenir notre attention : la présence de signes neurologiques (hyperréflexie et surtout céphalées), cardiaques (palpitations) et surtout l’évolution rapide en quelques heures (apparition des palpitations).

La meilleure façon pour la patiente de se rendre aux urgences est donc un transport médicalisé et scopé.

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