β-lactamines en réanimation : Plus c’est long, plus c’est bon ?

 

Si il existe quelques données, l’administration des antibiotiques, en particulier en réanimation, ne fait pas l’objet d’un consensus. Aussi j’ai fait un petit tour de la littérature pour trouver des éléments et me faire un avis.

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(1) Taccone et al, Intensive Care Med, 2016

Les bêta-lactamines sont des antibiotiques temps-dépendant. C’est-à-dire que leur action sur les bactéries est dépendante du temps pendant lequel leur taux sera supérieur à x (généralement 4) fois la CMI (Concentration Minimale Inhibitrice). On peut ainsi se demander si administrer les bêta-lactamines en continu ne permettrait donc pas une meilleure efficacité de ceux-ci.

Les bêta-lactamines sont des antibiotiques toxiques (comme tout médicament…). Leur toxicité, notamment neurologique est dépendante de leur concentration plasmatique (2). On peut ainsi se demander si administrer les bêta-lactamines en continu ne permettrait donc pas d’éviter la toxicité liée aux pics de concentration.

La modélisation pharmacocinétique a permis de nourrir de nombreux articles sur le sujet.

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(3) Roberts et al, Int J Antimicrob Agents 2010

Il s’agit en bref d’injecter l’antibiotique à un patient, puis de réaliser des dosages régulièrement. On en déduit une formule mathématique qui permet de mieux comprendre le comportement de la molécule injectée (pic, plateau, résiduelle, clairance…). De telles études s’intéressant aux différents schémas d’administration (IV directe 3, 4 fois par jour, IV continue…) ont permis de montrer par exemple que les taux plasmatiques obtenus avec  des perfusions continues de PIPERACILLINE-TAZOBACTAM (après dose de charge) permettaient de traiter des bactéries plus résistantes qu’avec des injections séquentielles (3). Des études similaires existent pour les carbapénèmes tels que le MEROPENEM (4), avec pour cette dernière étude des données intéressantes sur l’intérêt de la perfusion continue pour maintenir des concentrations optimales d’antibiotiques dans les tissus périphériques tels que la peau, et ce dès le premier jour de traitement et au cours du temps. On retrouve également des données sur les céphaloporines comme la CEFTAZIDIME en perfusion continue, avec des concentrations plus élevées et de manière plus soutenue dans le liquide péritonéal de patients souffrant de péritonite (5).

Jusqu’à il y a peu, il n’existait que peu de données s’intéressant à l’impact clinique de la perfusion continue d’antibiotiques chez l’homme. Ces données proviennent d’études de qualité discutable : rétrospectives, ou monocentriques, de faible puissance pour les rares études prospectives, et sans utiliser de critères de jugement « durs » tels que la mortalité. Cependant ces études ont pour intérêt de montrer la faisabilité d’une part, et d’alerter sur le probable bénéfice de la perfusion continue de PIPERACILLINE-TAZOBACTAM (6) ou de sa probable innocuité (7). On trouve de telles données également pour le MEROPENEM où la perfusion continue permettrait d’accroitre le nombre de guérisons cliniques et de réduire la durée de séjour en réanimation dans une population hétérogène de patients en choc septique (8).

 

Des méta-analyses ont été faites. Comme beaucoup, je pense que cette méthodologie revient à mélanger des torchons et des serviettes. On peut cependant en tirer quelques enseignements, quelques indices pour aller plus loin.

Je n’en citerai qu’une (9) de 2013, rassemblant les petits essais prospectifs comparant les perfusions séquentielles courtes aux perfusions prolongées ou continues, de PIPERACILLINE-TAZOBACTAM ou de carbapénèmes. S’il est difficile d’affirmer un bénéfice incontestable de la perfusion continue sur ce seul papier, il n’apparaît pas exagérer d’en déduire que ce schéma est a minima sécure.

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(9) Falagas et al, Clin Infect Dis, 2013

 

L’administration continue de bêta-lactamines peut être un atout contre Pseudomonas aeruginosa. En effet le bacille pyocyanique est réputé pour la difficulté qu’il pose à nos traitements. Diverses études se sont intéressées à la perfusion continue dans l’optimisation des schémas thérapeutiques anti-Pseudomonas. La plupart sont rassemblées dans une revue (10) ; les résultats de ces (petites) études sont soit non-significatifs, soit en faveur de la perfusion continue.

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(10) Sun et al, Chest, 2011

 

Mais… et la résistance ?

Vaste sujet… mais essentiel. Peu d’études cliniques se sont intéressées au sujet. Néanmoins on trouve des données provenant d’études expérimentales in vitro ou in vivo chez l’animal. En évitant une concentration résiduelle trop basse (subinhibitrice), la perfusion continue pourrait même permettre d’éviter la sélection de résistances. Il apparaît surtout qu’il est essentiel que la concentration atteinte soit franchement supérieure à la CMI (3-4 fois la CMI), au risque de laisser survivre -et se multiplier- des mutants résistants. Dès lors que l’on atteint la Concentration de Prévention des Mutants (CPM), il semblerait que l’on ne sélectionne pas de résistance (exemple avec P. aeruginosa, 11).

 

Au final, il existe tout de même des essais randomisés contrôlés d’ampleur raisonnable (oui, je vous ai gardé le meilleur pour la fin). Avant de s’attaquer aux résultats des plus gros essais récents, j’aimerai attirer votre attention sur la difficulté de dessiner de telles études. Le choc septique n’est pas un modèle de pathologie « simple » et la multitude de facteurs confondants rend très difficile l’obtention d’un résultat sur la mortalité et la durée de séjour. De plus, l’hétérogénéité des infections (site, bactéries en cause, inoculum, résistance, virulence, co-infections) et de leur traitement (doses, délai d’introduction, durée, métabolisme des antibiotiques, fonction rénale…) qui demeure par ailleurs peu codifié, vient compliquer encore la situation.

Ces quatre essais ont été réalisés par l’équipe de Jason A. Roberts, pharmacien-clinicien an réanimation à Brisbane au pays des kangourous. Il s’agit d’une des équipes les plus prolifiques et à qui on doit beaucoup de ce que l’on sait sur le sujet.

Commençons par un essai multicentrique qui a randomisé en aveugle 30 patients dans chaque bras, perfusion continue ou séquentielle de bêta-lactamine (12). L’antibiotique était PIPERACILLINE-TAZOBACTAM (entre la moitié et 2/3 des cas), MEROPENEM (1/3) ou TICARCILLINE-CLAVULANATE (les patients restant). Leur gravité était relative pour des chocs septiques (20% de mortalité hospitalière dans le bras contrôle, APACHE II 21 dans le bras continu vs 23 dans le bras séquentiel). Le critère de jugement qui était l’obtention de la cible pharmacocinétique était obtenu dans 81,8% des cas dans le bras perfusion continue vs 28,6% dans le bras contrôle (p=0,001). En critère secondaire, il semblait y avoir un bénéfice pour la perfusion continue (76,7% vs 50% de guérisons cliniques, p=0,032).

Ils ont ensuite récidivé avec un plus modeste essai bicentrique randomisé et ouvert, mais s’intéressant à des critères cliniques (13). Les effectifs comptaient 70 patients par bras. Ils s’intéressaient à la guérison clinique (soit la disparition de tous les signes de l’infection) à J14. La population était relativement grave (APACHE II à 21 dans le bras perfusion continue vs 21 dans le bras séquentielle, mortalité à J14 dans le bras contrôle 29%), peu obèse (BMI 27 [23-30] vs 24 [22-29]) ; les infections concernaient essentiellement le poumon (66 vs 51%) et les malades étaient principalement défaillants respiratoires (66 vs 63%) et hémodynamiques (57 vs 53%), ils écartaient les patients épurés. L’antibiotique étudié était la PIPERACILLINE-TAZOBACTAM pour presque 2/3 des malades, le MEROPENEM pour un tiers, et le CEFEPIME pour les quelques patients restant ; 53% des malades étaient traités en monothérapie. Ils ont montré en ITT plus de guérisons cliniques à J14 dans le bras perfusion continue (56 vs 34%, p=0,011). L’analyse des critères secondaires est instructive, on remarque que cette différence semble essentiellement portée par les patients traités en monothérapie (68 vs 30%, p=0,001) et pas ceux ayant reçu d’autres antibiotiques (42 vs 39%, p=0,802). Par ailleurs l’effet ne ressortait que dans le sous-groupe des infections pulmonaires, mais le fait que la plupart des patients de l’étude fussent dans ce sous-groupe empêcher d’en tirer des conclusions. Ils ont également conduit une analyse pharmacocinétique, qui permet de confirmer que les malades qui tirent un bénéfice clinique sont ceux ayant une concentration d’antibiotique au dessus de la CMI pendant le plus de temps sont ceux qui en tirent un bénéfice clinique.

Non contents de cela, ils ont construit (14) un essai randomisé contrôlé en aveugle, multicentrique, avec l’ambition de démontrer une différence de journées hors-réanimation (« ICU-free days« ) à J28. La population était également hétérogène, avec du médical et du chirurgical, une bonne moitié de poumon et un quart de sepsis abdominal. La PIPERACILLINE-TAZOBACTAM était encore une fois la reine du bal (70% environ des patients), suivi du MEROPENEM (28% environ) et de la TICARCILLINE-CLAVULANATE (le reste). La gravité était semblable aux essais précédents (APACHE II 21 vs 20, mortalité hospitalière du bras contrôle 25%). S’ils n’ont pas réussi à atteinte leur objectif principal, l’analyse des critères secondaires n’apporte pas non plus grande information, si ce n’est une timide diminution de la durée de séjour en réa de… une journée.

Pour finir, ils viennent tout juste de publier (15) une analyse post-hoc d’un essai multicentrique pharmacocinétique qu’ils avaient conduits. Ils s’intéressaient à la guérison clinique de 67 patients avec une perfusion continue qu’ils ont comparés à 115 patients avec des injections séquentielles. Ils étaient un peu moins graves que dans les précédents essais (APACHE II 18) et le groupe continue comptait un peu plus d’infections pulmonaires (49,3 vs 32,2%, p=0,041). Les antibiotiques étaient pour 2/3 la PIPERACILLINE-TAZOBACTAM et 1/3 le MEROPENEM. La bithérapie, ne concernant que 54,7% des patients qui ont guéri et 82,1% de ceux qui n’ont pas guéri (p=0,020) ne semblait pas impacter sur le pronostic (il en était de même pour la survie à J30 : 56,6 vs 76,9%, p=0,023) ; ces résultats sont à tempérer car il s’agit d’une étude rétrospective et la différence de pronostic peut être liée à la gravité, gravité qui aura pu influer sur la mono ou bithérapie. Il ne semblait par ailleurs pas y avoir de différence selon le schéma d’administration (continue ou séquentielle), même en forçant le modèle multivarié avec cette variable.

Conclusion : plus c’est long, plus c’est bon ?

Nous avons vu que le rationnel pharmacocinétique et expérimental de la perfusion de bêtalactamines est très robuste. Il ne semble pas y avoir d’effet néfaste ou de toxicité à l’utilisation de ces schémas.

Le bénéfice reste difficile à mettre en évidence, même si les résultats des études de faible puissance semblent encourageants.

Il reste néanmoins quelques points à éclaircir :

Les posologies : leur adaptation aux volumes de distribution, aux circuits extra-corporels (CVVH, ECMO-ECLS…), leur optimisation pour atteinte la CPM plutôt que la CMI, la question des interruptions (transfert au scanner…) etc.

Le coût : temps infirmier, matériel…

La question de la compatibilité avec d’autres médicaments dans les tubulures.

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(1) Taconne et al, Intensive Care Med, 2016

En quelques mots : je suis convaincu, mais cela nécessite de faire attention à certaines choses : faire une dose de charge et connaître les durées de stabilité est indispensable, de même que de faire attention à choisir des fortes posologies, quitte à doser l’antibiotique dans le sang (ce qui est plus facile en perfusion continue : la résiduelle peut-être prélevée n’importe quand).

Du coup je vous laisse ici l’algorithme proposé par une équipe parisienne dans le numéro de janvier d’ICM, qui résume assez bien les conclusions pratiques que l’on peut tirer de la littérature.

Références :

(1) Taccone et al, Intensive Care Med, 2016

(2) Beumier et al, Minerva Anestesiol, 2015

(3) Roberts et al, Int J Antimicrob Agents, 2010

(4) Roberts et al, J Antimicrob Chemother, 2009

(5) Buijk et al, J Antimicrob Chemother, 2002

(6) Rafati et al, Int J Antimicrob Agents, 2010

(7) Gonçalves-Pereira et al, PLoS ONE, 2012

(8) Chytra et al, Crit Care, 2012

(9) Malagas et al, Clin Infect Dis, 2013

(10) Sun et al, Chest, 2011

(11) Felton et al, Antimicrob Agents Chemother, 2013

(12) Dulhunty et al, Clin Infect Dis, 2013

(13) Abdul-Aziz et al, Intensive Care Med, 2015

(14) Dulhunty et al, Am J Resp Crit Care Med, 2015

(15) Abdul-Aziz et al, J Antimicrob Chemother, 2016

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4 réflexions sur “β-lactamines en réanimation : Plus c’est long, plus c’est bon ?

  1. Bravo pour cette synthèse. Quand je lis ton article je suis d’accord avec toutes tes conclusions intermédiaires :

    1. L’antibiothérapie est à peu près le seul domaine de recherche clinique où a pu publier pendant des décennies en ne s’intéressant qu’à un objectif de concentration plasmatique alors même qu’on souhaite des concentrations stables dans le tissus infecté sous prétexte que la concentration stable marche mieux dans un boîte de Petri (ce qui fait un nombre d’inconnues innombrables avant d’arriver à une efficacité clinique)

    2. Les études cliniques y compris jusqu’à la dernière dans AJRCCM de 2015 (dont la méthodologie est elle parfaite, pour faire AJRCCM faut s’accrocher) sont globalement NS

    Du coup j’ai du mal à comprendre pourquoi tu adhères à cette idée ?

    1. Merci à toi.

      On pourrait dire l’inverse : qu’est ce qui fait adhérer à l’administration séquentielle ?

      Mes arguments :
      1) En ce qui concerne les données de pK tissulaire, il en existe un certain nombre qui s’intéressent à la diffusion dans le site infecté, y compris in vivo chez l’homme. Ces études (je n’en ai cité que deux mais il en existe de nombreuses autres) montrent également une stabilité de la concentration tissulaire au cours du temps.
      2) Les études, même les plus robustes comme celles d’ICM ou de l’AJRCCM en 2015, présentent beaucoup de faiblesses. La population est hétérogène, les malades pas si graves avec une proportion de sepsis abdominal non négligeable (15-20%) pour lequel on n’a pas le détail notamment de la sanction chirurgicale, qui change pas mal le pronostic. Au final la mortalité du groupe contrôle est globalement de 20%, ce qui est moins que ce que l’on peut attendre dans les bons gros chocs septiques.

      En bref ce qui me convainc c’est le rationnel très fort, l’absence de piste pour un effet délétère, la simplicité de mise en oeuvre, et les indices forts pour un intérêt de la perfusion continue. Il manque cependant des essais randomisés contrôlés mieux conçus, avec une grande population, homogène (par exemple des pneumopathies), grave, et au mieux un seul antibiotique testé. Pas évident à mettre en place…

  2. Il y a un « rationnel très fort » montrant que le fignolage permet de fignoler, mais strictement aucun rationnel pour penser que les 20% de décès par choc septique (ce chiffre est concordant avec ce qui est retrouvé dans tous les grands essais publiés depuis une dizaine d’année) meurent d’un défaut de fignolage. C’est pour moi ce que la littérature clinique récente valide : le papier d’AJRCCM est irréprochable, il est pour moi dans les 10 papiers majeur de 2015 en réanimation (d’ailleurs pour passer dans l’AJRCCM il faut être irréprochable, tu passes pas avec une population non représentative).

    Toute la littérature actuelle tend à montrer que les décès non-évitables sont liés :
    – à la réponse immunitaire explosive responsable de la défaillance multiviscérale persistante malgré le contrôle de la source (antibiotiques adapté non sous-dosé et chirurgie quand elle est indiquée, le tout sans délai)
    – à l’immunodépression post-aggressive qui empêche le malade de remonter la pente
    – aux effets indésirables des thérapeutiques de réanimation
    – aux comorbidités

    Les antibiotiques c’est so XXe siècle !

    1. Tu as raison, probablement que chercher un bénéfice sur la mortalité est trop ambitieux pour ce niveau de « fignolage » comme tu dis.
      Cela ne veut pas dire pour autant que c’est une mauvaise stratégie. Il faudrait peut-être s’intéresser à d’autres outcomes : la tox, la sélection de BMR…

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